1月31日，来自微博热搜疫情导致整体入睡时间延迟2-3小时，我国当下超3亿人存在睡眠障碍，而有人睡够8小时，却还是昏昏沉沉？其实，说到底这些都与昼夜节律有关。昼夜节律是以24小时为周期的一种天然、内部过程，其调节睡眠-觉醒周期，是生物内部时钟的一部分，也就是人们口中常说的人类生物钟。

人类最早认识到的生物钟现象是人自身的周期性变化以及植物的叶和花的朝夕节奏性变化。全世界首先用科学的方法来研究生物节奏的是18世纪的法国天文学家让·雅克· 道托思· 麦兰（Jean—Jacques d’Ortous de Mairan），他在研究地球运转的同时注意到含羞草在白天时叶是张开的，但到了晚上就闭合了。

此前，关于生物以昼夜节律适应其生理和行为的观察已早有相关报道，但是对于人体受外部刺激的反应，还是体内真的有个生物钟？科学界还是一片茫然。

近代对生物钟的广泛和深入的研究是从20世纪中期开始，德国生物学家欧文· 本林（Erwin Bunning）、尤金· 沃尔特· 路德维格· 阿绍夫（Jürgen Walther Ludwig Aschoff）和美国生物学家科林· 皮登觉（Colin Pittendrigh）被认为是生物钟研究领域的创始人。本林研究的是植物的叶闭合活动的生物钟行为；阿绍夫研究的是人的体温、活动等和鸟类的一些生物钟行为；而皮登觉研究的则是果蝇运动的生物钟行为。

1971年，现代神经遗传学之父Seymour Benzer和Ronald Konopka发现果蝇的突变体，这些突变体在正常的24h周期内表现出幼虫运动活动的改变。这些突变涉及同一个控制生命体昼夜节律的基因，后来被命名为period。虽然果蝇看起来可能与人类完全不同，但其控制睡眠-觉醒周期的神经元与人类的惊人相似，果蝇中的昼夜节律时钟分子机制是由互锁的转录反馈环组成的，它会产生接近24小时的振荡，与哺乳动物的分子昼夜节律机制呈现同源的成分，因此它们的机制可以运用在低、高级哺乳动物中，包括人类。

此后，三位美国遗传学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young，成功分离出了period基因，及其编码的蛋白质——PER，PER蛋白水平在24小时内有节奏地起伏变化，夜间累积，白天降解，与昼夜节律同步，这就解释了“生物钟”的作用机制。2017年，三位科学家被授予诺贝尔生理学及医学奖。诺贝尔评审委员评价他们的工作“解释了植物、动物和人类如何通过调节生物节律，与地球旋转实现同步”。

24小时波动中所发生的连续事件，当period基因处于活性状态时，就会合成period的mRNA，随后mRNA就会被运输到细胞的细胞质中并且作为PER蛋白产生的末端。PER蛋白在细胞核中会进行积累，此时period基因的活性就会被阻断，这就会产生一种昼夜节律背后的抑制反馈回路机制。

早在两千多年前，中医经典著作《黄帝内经》就详细讲解了人体的生理现象和昼夜节律的关系。古人讲究日出而作，日落而息，顺应天时生活。中医“子午流注”理论认为，太阳与地球的变化，使人体的脏腑在一天12时辰（24小时）产生不同的变化。每一个时辰都有一个脏腑“值班”。因此中医讲究顺应时辰变化来保养相应的脏腑，并配合脏腑的运行来治相关的疾病。

生物钟对于人类健康的重要性不言而喻。2020年10月，美国Fralin生物医学研究所和阿根廷国立大学团队发现慢性昼夜节律紊乱会改变肿瘤细胞周围的微环境，使其对肿瘤的生长更有利，也阻碍了人体的自然免疫防御，并将结果发表在《科学进展》（Science advances）上。

研究结果表明，昼夜节律紊乱可能通过调节免疫反应和细胞周期调节因子促进肿瘤生长。具体而言，脾脏和肿瘤中免疫反应的昼夜模式，在昼夜节律失调下，特别是亲炎性和抗炎性巨噬细胞的百分比下降。在慢性节律紊乱下观察到的M1细胞的减少将使平衡向更多的耐受性免疫特征倾斜，从而促进肿瘤的逃逸和肿瘤的进展。

该研究主要作者，Fralin生物医学研究所分子诊断实验室主任Finkielstein表示，这项研究的主要结论是，如果某人患有增生性疾病（在这种情况下为黑色素瘤），轮班工作或定期改变时区，可能会更加抑制免疫系统，让肿瘤生长加剧。此外，该研究也有助于解释为什么当一个人长期暴露在环境和人体生物钟错位的压力条件下，肿瘤会增长的情况。

近期，罗彻斯特大学医学中心（URMC）团队在《自然通讯》（Nature communications）上发表了一项新的研究，概述了大脑自身的废物清除过程——大脑淋巴系统是如何与调节人体睡眠--觉醒周期的昼夜节律保持同步的。结果表明，淋巴系统的功能不仅仅取决于睡眠或清醒，还取决于生物钟所规定的昼夜节律，白天睡觉的人患神经系统疾病的风险更大。

研究人员认为，急性睡眠剥夺会损害认知功能，并且睡眠中断通常与神经退行性疾病有关。大脑淋巴系统是一个网状的液体系统，流通着淋巴液，并通过脑组织泵送脑脊液，从而冲走废物。睡眠中断会导致淋巴系统崩溃，并使有毒蛋白质在大脑中积聚，从而可能引起多种神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病。

该研究的第一作者，URMC转化神经医学中心研究助理教授Lauren Hablitz博士表示，该发现表明，白天依靠小睡来补眠，或上夜班的人可能会更容易患上神经系统疾病，尽管在昼夜节律紊乱的模型中（例如在轮班工作中）尚需研究淋巴功能，但目前已经确定，轮班工作人员患神经退行性疾病，心血管疾病的风险增加，并且还表现出全身性炎症指标增加。

1月29日，一篇发表在《科学报告》（Scientific Reports）的研究显示，口腔微生物和唾液细胞因子丰度也与生物钟有关。研究人员从唾液样本获得的口腔微生物组的门的相对丰度和属水平的变化。该研究的主要门类包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门和变形杆菌。厚壁菌和梭杆菌相对丰度没有出现昼夜变化；然而，与清醒时的相对丰度相比，除了清醒后30分钟，放线菌的相对丰度显著增加，而拟杆菌的相对丰度显著减少；变形杆菌的相对丰度在醒后 6 和 9 小时显著增加，临近睡眠时有所下降。

许多研究都证明了有关生物钟紊乱导致一系列健康问题，然而2019年，发表在《细胞》子刊Cell Reports上的一篇研究颠覆了普通认知。

在该研究中，西北大学Weinberg艺术与科学学院神经生物学的研究人员在亨廷顿病果蝇模型中诱导生物钟产生时差反应，发现时差反应保护了果蝇的神经元。随后，研究小组发现并测试了一种生物钟控制的基因hop，该基因在被敲出后还能保护大脑免受疾病的侵害。该研究揭示了潜在的可以减缓神经退行性疾病的进展或预防神经退行性疾病的新疗法。

该研究的主要作者，西北大学生物学系主任Ravi Allada表示，尽管有悖直觉，但是研究发现对人体昼夜节律的一点压力可以保护大脑免受神经退行性疾病的侵害。